中新經(jīng)緯5月17日電 (王玉玲)16日晚，因名字中含有“千金”二字，被市場(chǎng)疑與千金藤素有關(guān)聯(lián)進(jìn)而兩漲停的千金藥業(yè)公告稱，公司沒(méi)有千金藤素的生產(chǎn)及銷售。

于是17日，千金藤素概念迅速“降溫”，多只概念股應(yīng)聲收跌，千金藥業(yè)大跌8.85%。

這是千金藤素?zé)岬囊粍t縮影。13日，我國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)千金藤素可抑制新冠病毒的消息在網(wǎng)絡(luò)流傳后，“千金藤素概念股”應(yīng)運(yùn)而生，股民在互動(dòng)易等平臺(tái)熱切詢問(wèn)藥企是否開(kāi)展相關(guān)業(yè)務(wù)，生物谷、華北制藥、方盛制藥、步長(zhǎng)制藥等多支個(gè)股漲停。

但既然多家藥企明確否認(rèn)，那么從臨床藥理及現(xiàn)實(shí)情況來(lái)看，千金藤素是否還值得期待？

藥企態(tài)度不一

因公司名含有“千金”二字，盡管在13日，千金藥業(yè)在投資者互動(dòng)平臺(tái)明確表示公司沒(méi)有千金藤素相關(guān)產(chǎn)品，但股民仍舊熱情高漲，千金藥業(yè)連續(xù)兩個(gè)交易日漲停。

16日，千金藥業(yè)因股價(jià)異動(dòng)發(fā)布公告稱沒(méi)有千金藤素的生產(chǎn)及銷售，公司主要產(chǎn)品婦科千金片中主要成分黃藤素是干燥藤莖中提取得到的生物堿；千金藤素是從防己科植物頭花千金藤、地不容中分離提取的雙節(jié)基異喹啉生物堿。兩者不是同一種物質(zhì)，在化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理作用方面存在較大差異。

發(fā)布類似公告的不止千金藥業(yè)。生物谷發(fā)布公告稱，公司于2002年11月16日取得千金藤素片的注冊(cè)批件，并于2004年4月生產(chǎn)銷售。該產(chǎn)品每片重0.05g(含千金藤素20mg)，功能主治為清熱涼血，用于治療腫瘤病人因放化療引起的白細(xì)胞減少癥。因公司專注于燈盞花系列產(chǎn)品，2004年后未再繼續(xù)生產(chǎn)千金藤素片。此外，華北制藥、爾康制藥、九芝堂等也表示“無(wú)相關(guān)產(chǎn)品”。

雖有藥企明確澄清，但中新經(jīng)緯注意到，也有不少藥企已經(jīng)“摩拳擦掌”。

步長(zhǎng)制藥表示，公司全資子公司山東丹紅制藥有限公司擁有“一種鹽酸千金藤素的制備方法的發(fā)明專利”。

萊茵生物表示，將密切跟進(jìn)千金藤素相關(guān)信息與需求情況。

盤(pán)龍藥業(yè)表示，公司沒(méi)有涉及千金藤相關(guān)產(chǎn)品；從植物“地不容”中提取千金藤素常用的一系列工藝為中藥常用的提取純化技術(shù)，公司已有相關(guān)技術(shù)儲(chǔ)備。

云南白藥表示，公司關(guān)注到國(guó)內(nèi)科研團(tuán)隊(duì)獲得了千金藤素用于制備治療冠狀病毒感染性疾病的藥物用途發(fā)明專利，公司將持續(xù)跟蹤相關(guān)研究和臨床試驗(yàn)的進(jìn)展情況。

發(fā)明專利意味著什么？

回到千金藤素自身，#專家稱我國(guó)最先發(fā)現(xiàn)千金藤素抗新冠的效果#話題發(fā)酵于5月13日，據(jù)《科技日?qǐng)?bào)》報(bào)道稱，北京化工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院童貽剛教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的新冠治療新藥獲得國(guó)家發(fā)明專利授權(quán)，10uM(微摩爾/升)的千金藤素抑制冠狀病毒復(fù)制的倍數(shù)為15393倍。

據(jù)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局，該專利名稱為“穿山甲冠狀病毒xCoV及其應(yīng)用和藥物抗冠狀病毒感染的應(yīng)用”，而所謂的千金藤素可以在體外抑制病毒，是一種與新冠病毒在S蛋白表達(dá)上很相似的穿山甲冠狀病毒。

“穿山甲冠狀病毒xCoV，其與SARSCOV2的S蛋白同源性達(dá)92.5%，xCoV感染細(xì)胞的受體與SARSCOV2一致，均為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)。但xCoV不感染人，可用于抗SARSCOV2病毒的活性藥物、疫苗的篩選，還可用于制備抗SARSCOV2病毒的減毒疫苗或滅活疫苗。”專利說(shuō)明書(shū)如是表示。

獲得發(fā)明專利授權(quán)意味著什么？某知識(shí)產(chǎn)權(quán)從業(yè)人員對(duì)中新經(jīng)緯表示，該藥品專利更類似于防御性專利，但需要根據(jù)專利檢索與分析來(lái)進(jìn)一步確定。“如果你發(fā)明了一種新藥(新的分子式)、藥品的新用法，或者可以用更少的成本或者更少的時(shí)間來(lái)制備出效果相同的藥品的制備工藝都可以申請(qǐng)專利。”該從業(yè)人員說(shuō)道。

根據(jù)公開(kāi)資料，在化學(xué)、生物醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)中，我國(guó)對(duì)于創(chuàng)造性評(píng)價(jià)需要通過(guò)對(duì)比實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)證明。據(jù)《專利審查指南》第二部分第十章規(guī)定，已知產(chǎn)品用途發(fā)明，要求該新用途不能從產(chǎn)品本身的結(jié)構(gòu)、組成、分子量、已知的物理化學(xué)性質(zhì)以及該產(chǎn)品的現(xiàn)有用途顯而易見(jiàn)地得出或者預(yù)見(jiàn)到，而是利用了產(chǎn)品新發(fā)現(xiàn)的性質(zhì)，并且產(chǎn)生了預(yù)料不到的技術(shù)效果，才具備創(chuàng)造性。

由此，從能夠獲得國(guó)家發(fā)明專利而言，或意味著千金藤素體外抑制病毒得到證實(shí)。

就專利而言，北京化工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院童貽剛教授16日在直播中表示，目前該專利的PCT(專利合作條約，專利領(lǐng)域的一項(xiàng)國(guó)際合作條約)已經(jīng)過(guò)期。上述知識(shí)產(chǎn)權(quán)從業(yè)人員對(duì)中新經(jīng)緯解讀道，“PCT過(guò)期的影響在于，以美國(guó)為例，如果PCT過(guò)期，美國(guó)審查員檢索到中國(guó)五月份公開(kāi)的這個(gè)專利，就會(huì)把這個(gè)專利作為現(xiàn)有技術(shù)來(lái)駁回在美國(guó)申請(qǐng)的這個(gè)專利?！睂?duì)此，童貽剛表示，團(tuán)隊(duì)目前正在重新遞交PCT申請(qǐng)。

為何兩年沒(méi)投入臨床試驗(yàn)？

對(duì)于“15393倍”這個(gè)數(shù)據(jù)，童貽剛在接受媒體采訪時(shí)表示，不用千金藤素藥物時(shí)如果有15393個(gè)病毒，在用10uM(微摩爾/升)千金藤素藥物的情況下，病毒數(shù)將只有1個(gè)，即很少量的千金藤素就能阻止新冠病毒擴(kuò)增和傳播。

但對(duì)此，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院臨床藥理中心郭瑞臣教授有不同的看法和解讀?！暗谝?，千金藤素為多種千金藤生物堿的混合成分，混合成分用摩爾表示是不準(zhǔn)確的；第二，15393倍的表達(dá)方式是不專業(yè)的，藥學(xué)術(shù)語(yǔ)應(yīng)為ED50(半有效量)表示；第三，千金藤素抗新冠病毒作用基于體外實(shí)驗(yàn)，還需動(dòng)物、人體試驗(yàn)證明是否有效。獲得專利，到用于抗新冠病毒還有很長(zhǎng)的路要走。但申請(qǐng)并獲得專利，說(shuō)明專利所有人看好千金藤素的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用前景?！惫鸪急硎?。

中新經(jīng)緯注意到，從一般藥物研發(fā)進(jìn)程來(lái)看，藥品需要經(jīng)過(guò)藥物探索、藥學(xué)研究、臨床前研究(包括藥效及機(jī)制藥代動(dòng)力學(xué)、安全性評(píng)價(jià)毒代動(dòng)力學(xué))、臨床研究(包括一到三期臨床試驗(yàn))之后再進(jìn)行注冊(cè)上市。不過(guò)據(jù)健康時(shí)報(bào)報(bào)道，千金藤素抗新冠屬于老藥新用，并非完全新的藥物，一二期臨床實(shí)驗(yàn)不再需要做，下一步可直接投入臨床三期實(shí)驗(yàn)。這或意味著千金藤素用于治療新冠路徑將大大縮短。

這樣的說(shuō)法不無(wú)依據(jù)。中新經(jīng)緯注意到，從藥品批件來(lái)看，根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)，有四家企業(yè)的千金藤素片已拿到上市批件，上市時(shí)間均在2020年4月至6月之間，包括沈陽(yáng)管城制藥有限責(zé)任公司、云南白藥集團(tuán)文山七花有限責(zé)任公司、云南白藥集團(tuán)大理藥業(yè)有限責(zé)任公司和云南生物谷藥業(yè)股份有限公司。

據(jù)云南白藥集團(tuán)文山七花有限責(zé)任公司生產(chǎn)的千金藤素片說(shuō)明書(shū)表示，該藥物已經(jīng)過(guò)藥理毒理測(cè)試，認(rèn)證具有防治塵肺作用，有抗纖化，延緩及抑制肺膠原纖維化進(jìn)程的作用。

據(jù)國(guó)務(wù)院應(yīng)對(duì)新冠肺炎疫情聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制科研攻關(guān)組此前發(fā)布《推動(dòng)新冠肺炎治療“老藥新用”臨床研究的規(guī)范開(kāi)展和成果應(yīng)用》，其中表示，支持符合條件的醫(yī)院開(kāi)展相關(guān)藥品臨床研究。相關(guān)臨床研究原則上應(yīng)當(dāng)在縣級(jí)以上地方衛(wèi)生行政部門(mén)確定的新冠肺炎救治定點(diǎn)醫(yī)院(包括方艙醫(yī)院等)進(jìn)行。所使用的藥品應(yīng)為已上市藥品。相關(guān)藥品應(yīng)在體外實(shí)驗(yàn)中對(duì)新冠病毒具有明確的抑制作用，或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持開(kāi)展新冠肺炎治療臨床研究。

中新經(jīng)緯注意到，早在2020年3月，《中華醫(yī)學(xué)雜志》英文版在線發(fā)表北京化工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院童貽剛教授團(tuán)隊(duì)的研究成果，其中發(fā)現(xiàn)多種對(duì)新冠病毒具有治療作用的藥物，其中最有前途的藥物是千金藤素。北京化工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院刊文表示，期待著千金藤素治療新冠肺炎的臨床試驗(yàn)早日開(kāi)展。

在“老藥新用”的利好政策之下，為何時(shí)過(guò)兩年仍舊沒(méi)有開(kāi)展臨床試驗(yàn)？童貽剛在直播中表示，此前沒(méi)有進(jìn)行千金藤素臨床實(shí)驗(yàn)主要是因?yàn)榻?jīng)費(fèi)不足。“這兩年時(shí)間，一方面，國(guó)內(nèi)疫情控制得太好了，企業(yè)沒(méi)有動(dòng)力，另一方面，我們一直希望推動(dòng)與企業(yè)建立聯(lián)系，但是企業(yè)覺(jué)得疫情很快就會(huì)結(jié)束，所以沒(méi)有建立起合作。”童貽剛表示，目前國(guó)內(nèi)幾家企業(yè)只有千金藤素片的臨床批件，但都沒(méi)有進(jìn)行生產(chǎn)，對(duì)于近日來(lái)的“千金藤素概念股”，團(tuán)隊(duì)始料未及。

從臨床試驗(yàn)來(lái)看，童貽剛表示，加拿大一家醫(yī)藥企業(yè)已與美國(guó)FDA接洽開(kāi)展千金藤素的新冠肺炎治療的臨床試驗(yàn)研究，預(yù)計(jì)該臨床試驗(yàn)將在今年下半年正式啟動(dòng)。

就國(guó)內(nèi)而言，童貽剛表示，目前已有藥企與他們團(tuán)隊(duì)接洽，希望能夠盡快推動(dòng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)，推動(dòng)藥品盡快附條件上市。

除了臨床試驗(yàn)?zāi)軌蚣铀?，某制藥從業(yè)人員告訴中新經(jīng)緯，藥品已經(jīng)上市的話，至少有了成熟工藝。工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程，也是摸索最佳生產(chǎn)條件的過(guò)程，需要經(jīng)過(guò)小試、中試后才能量產(chǎn)。對(duì)于上市藥品而言，理論上確定好治療劑量，隨時(shí)可以進(jìn)行量產(chǎn)。“小試時(shí)的工藝參數(shù)，比如溫度，濕度，時(shí)間，可能與規(guī)?；a(chǎn)有較大區(qū)別。目前狀態(tài)更利于上市生產(chǎn)?！痹搹臉I(yè)人員對(duì)中新經(jīng)緯說(shuō)道。

中新經(jīng)緯注意到，生物谷在公告中表示，公司具備生產(chǎn)千金藤素片的設(shè)備和技術(shù)條件，且2020年4月28日獲得該藥品再注冊(cè)件，藥品批準(zhǔn)文號(hào)有效期至2025年。由于近兩年未生產(chǎn)銷售該產(chǎn)品，恢復(fù)生產(chǎn)時(shí)，需向云南省藥品監(jiān)督管理局提出現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)，經(jīng)云南省藥品監(jiān)督管理局現(xiàn)場(chǎng)審核合格后方可上市銷售。(中新經(jīng)緯APP)

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