本刊記者/彭丹妮

4月25日，日本厚生勞動省宣布，英國等地相繼報告的不明原因兒童肝炎病例，日本國內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了一例。繼近期歐美多國報告多例不明原因兒童急性肝炎以來，日本報告的這例本土疑似病例是亞洲首例。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織4月23日發(fā)布的最新報告，截至4月21日，英國、西班牙、以色列、法國等11個歐洲國家和美國已報告至少169例不明來源的兒童急性肝炎病例。世衛(wèi)組織歐洲分部高威脅性病原體小組組長Richard Pebody在接受媒體采訪時表示，患者年齡從1個月到16歲不等，很多不超過5歲。其中17名患兒接受了肝移植，至少有1人死亡。

“兒童暴發(fā)嚴重急性肝炎的情況很少見。沒有常見嗜肝病毒感染或潛在健康問題的，就更少了?！币晃还ぷ髁?5年的兒科醫(yī)生在接受美國醫(yī)療媒體STAT采訪時表示。不過，關于這些兒童急性肝炎的發(fā)病原因，現(xiàn)有說法多為推測，病因?qū)W調(diào)查還很初步。

急性肝炎與腺病毒：一種不尋常的組合

今年3月末，英國蘇格蘭地區(qū)公共衛(wèi)生部門監(jiān)測到了5例不尋常的救治病例。當?shù)鼗始覂和t(yī)院在三個星期內(nèi)收治了5名3~5歲的兒童，他們患有嚴重肝炎，但病因?qū)W不清楚。過去，該地區(qū)收治的病因不明的肝炎病人數(shù)量一年都不超過4個，這次情況引起了官方的警覺。

4月5日，英國衛(wèi)生部門向世衛(wèi)組織報告了10例在蘇格蘭中部發(fā)現(xiàn)的病因不明的嬰幼兒嚴重急性肝炎病例，患者年齡在11個月至5歲之間，最早1例于2022年1月出現(xiàn)癥狀，其余9例在3月發(fā)現(xiàn)。

截至4月12日，蘇格蘭已發(fā)現(xiàn)13例確診病例。當時，全英國已有約60例感染兒童。4月14日，歐洲公共衛(wèi)生領域期刊《Eurosurveillance》（《歐洲監(jiān)控》）公布了蘇格蘭第一批13名不明原因肝炎病例的臨床數(shù)據(jù)。

根據(jù)該報告描述，就在發(fā)病前一周，這些孩子十分健康。他們沒有任何重要的既往病史，如潛在的免疫缺陷或接受過免疫抑制劑治療。這些兒童的年齡在3到5歲之間，幾周以來他們出現(xiàn)嘔吐癥狀，皮膚呈黃色，體內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶水平“異常高”。

肝臟生化指標包括血清ALT（谷丙轉(zhuǎn)氨酶）、AST（谷草轉(zhuǎn)氨酶）、總膽紅素（TBil)）等。當肝細胞壞死時，ALT大量釋放進入血液，因此它是診斷病毒性肝炎、中毒性肝炎的重要指標，并被WHO推薦為肝損害程度最敏感的檢測指標。丙谷轉(zhuǎn)氨酶的正常參考值為10～40IU/L，然而，根據(jù)該文章報告，多數(shù)患兒的ALT水平超過2000IU/L，提示出現(xiàn)肝損傷。

英國是目前報告患病人數(shù)最多的國家。根據(jù)英國衛(wèi)生安全局（UKHSA）4月25日更新的數(shù)據(jù)，目前英國病例總數(shù)達到111例，81例在英格蘭。該機構(gòu)分析了英格蘭地區(qū)81例確診者的情況，與前述蘇格蘭患兒的情況類似，他們的臨床癥狀通常開始時表現(xiàn)為腸胃炎相關癥狀，隨后出現(xiàn)黃疸（如眼睛或皮膚的白色部分變黃），目前，43名兒童已經(jīng)康復，有7名兒童接受了肝移植。

與此同時，美國疾病控制與預防中心（CDC）也在4月21日發(fā)布警告，稱2021年10月在阿拉巴馬州的一家兒童醫(yī)院發(fā)現(xiàn)了該國首例患者，目前該州已出現(xiàn)9例1~6歲的不明原因肝炎兒童。4月21日，美國北卡羅來納州又報告了兩例患兒。美國阿拉巴馬大學伯明翰分校兒科肝移植項目醫(yī)學主任海倫娜·古特雷斯表示，與英國部分患者一樣，美國9名患兒病得很重，從嚴重肝炎到急性肝功能衰竭都有。

基于目前報告病例的臨床表現(xiàn)，WHO將此次不明原因急性兒童肝炎的確診病例定義為：2022年1月1日后確診，10歲及以下，患有急性肝炎（非甲、乙、丙、丁或戊型病毒感染引起）且天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）>500IU/L。滿足這些條件，但是兒童年齡在11-16歲的，則被歸為“疑似病例”。WHO強烈建議各國識別、調(diào)查和報告符合定義的潛在病例。

中華醫(yī)學會肝病學分會藥物性肝病學組組長、上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化科主任醫(yī)師茅益民告訴《中國新聞周刊》，通常來說，甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒被稱為嗜肝病毒。它們侵入到人體，感染以后就是在肝臟發(fā)病，因此有甲肝、乙肝等肝炎，是引起急性肝炎的最常見病毒和原因。

然而，根據(jù)WHO的通報，甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒均未被在確診病例中被檢出。多國研究人員將病毒篩檢范圍擴大到那些不屬于急性肝炎常規(guī)檢測范圍內(nèi)的病毒中，包括腸道病毒、水痘帶狀皰疹病毒、腺病毒等。最終，他們找到了新的線索：腺病毒。

在目前169例確診者中，至少74例患者被檢測出了腺病毒感染，而基因測序進一步顯示，病例中有18例被確定為F亞屬41型腺病毒（Ad41）。在20個病例中檢出了新冠病毒，此外，還有19人同時感染了新冠病毒和腺病毒。

這與英國衛(wèi)生局的數(shù)據(jù)相似。目前為止，英格蘭地區(qū)53名不明原因肝炎兒童接受過腺病毒檢測，其中有40名檢測呈陽性，占比為75%。英國衛(wèi)生安全局臨床和新發(fā)感染主任米拉·錢德（Meera Chand）指出，與過去五年中的其他時間相比，英格蘭1~4歲兒童的腺病毒感染目前也處于最高流行水平。荷蘭也報告，近日觀察到社區(qū)中的腺病毒傳播顯著增加。

腺病毒有著一個歷史悠久、譜系龐大的家族，有A~F六個亞屬，亞科中還有更多分枝。不同血清型腺病毒的主要感染部位不同，癥狀也不相同。腺病毒主要感染人類黏膜，大多可引起咳嗽、流鼻涕、喉嚨痛及發(fā)燒等呼吸系統(tǒng)癥狀，嚴重者可引發(fā)肺炎，還可導致腹瀉、眼睛發(fā)炎及紅疹。以40型和41型腺病毒為代表的F亞屬具有嗜胃腸道的特性，與兒童腹瀉密切相關。癥狀包括發(fā)熱，腹瀉，嘔吐，腹痛。一般來說，它們不會引起肝炎。

急性肝炎與腺病毒二者之間的關聯(lián)以前很少有報道。茅益民解釋，一些非嗜肝病毒的感染也會引起肝炎癥狀，比如巨細胞病毒、EB病毒的感染，但是，腺病毒導致肝炎的情況很罕見，尚未發(fā)現(xiàn)其導致健康兒童患上肝炎的案例。而這次出現(xiàn)急性肝炎的小朋友都是免疫功能正常的，這種情況以前則幾乎沒有報道過。

病因調(diào)查仍然很初步

伯明翰兒童醫(yī)院是英國三個治療兒童嚴重肝病的?？漆t(yī)療機構(gòu)中最大的一個。在2018年1月至4月期間，該中心接診了6例嚴重不明原因的兒童肝炎病例。而在今年的同一時間段內(nèi)，該機構(gòu)則接診了大約40個這樣的病例。

“我們不知道為什么，但這很可能與新冠大流行有關，因為我們以前從未遇到過這種情況?！辈骱仓行膬嚎聘尾W家迪爾德麗·凱利4月25日接受媒體采訪時表示。

比較明確的是，英國衛(wèi)生安全局指出，目前的調(diào)查可以排除兩個原因：過量服用撲熱息痛導致的肝損傷，及接種新冠疫苗帶來的副作用。因絕大多數(shù)患兒年齡都沒有達到接種年齡要求，所以并未接種新冠疫苗。同時，世衛(wèi)組織稱跨國旅行或其他國與國間的聯(lián)系仍無法確定為“傳播因素”。

米拉·錢德是英國衛(wèi)生安全局此次公衛(wèi)事件調(diào)查的主要負責人，她在最新的采訪中指出，”我們收集的信息越來越多地表明，兒童急性肝炎的增加與腺病毒感染有關。但是，我們正在徹底調(diào)查其他潛在原因?！?/p>

腺病毒41型屬于弱致病性病原，目前最主要的假設是，存在一個使腺病毒41型致病性變強的因素，比如，新冠大流行。過去兩年多的疫情防控采取的佩戴口罩、居家隔離等公衛(wèi)措施，使得兒童沒有建立起對腺病毒的預存免疫力，或者突然暴露在腺病毒面前時，激發(fā)了一些過度免疫反應等等。

英國伯明翰兒童醫(yī)院的幼兒肝病專家在接受媒體采訪時也解釋說，另一種可能是，最近的新冠病毒感染可能會抑制免疫系統(tǒng)，使兒童更容易受到來自通常危害不大的病毒的嚴重副作用影響。

2021年5月，香港大學一些流行病學家發(fā)表了一項關于學校恢復授課后兒童上呼吸道感染激增的報告。2020年，新冠疫情暴發(fā)之后，香港學校關閉了數(shù)月，于當年10月重新恢復面對面授課。值得注意的是，研究者們發(fā)現(xiàn)，兒童因鼻病毒感染導致上呼吸道癥狀的病例情況增多，一個月內(nèi)共報告482起病例，其中超過六成發(fā)生在小學；超過20人的聚集性暴發(fā)次數(shù)達到81次，超過了2017~2019年香港同規(guī)模暴發(fā)次數(shù)的總和。

研究者們認為，人們對鼻病毒和其他呼吸道病毒（包括流感病毒）的易感性可能會隨著疫情防控時間的拉長而增加，因為兒童在長時間居家隔離后，接觸病原體、增強免疫力的機會較少。在英格蘭，2020年9月，英國學校復課大約2周后，成人鼻病毒的感染率急劇上升，原因是兒童感染增多引起的傳播。

一位病毒學專家告訴《中國新聞周刊》，在50個容易感染人類的腺病毒分型中，2型和5型腺病毒是最常見的，大概80%的中國人有5型腺病毒抗體陽性，意味著多數(shù)人已經(jīng)感染過，它們只會引起輕微的感冒癥狀或者無癥狀，接觸過這些腺病毒也會對別的亞型具有一定的交叉免疫力。

茅益民則強調(diào)，目前是基于腺病毒41型是此次不明原因肝炎病因的假設下，對其致病機制的一種推測。但現(xiàn)在的情況是，病因尚未完全確定。在這些報道的病例中，還有一部分并未檢測出感染腺病毒。

比如，據(jù)日本媒體報道，日本疑似病例為一名不滿16歲的未成年人，其新冠病毒及腺病毒檢測為陰性。與此同時，英國衛(wèi)生安全局也表示，在患者的非血液樣本中也發(fā)現(xiàn)了其他的腺病毒類型。在確認腺病毒的特征之前，必須對多個病例進行全基因組測序。

現(xiàn)有信息很難得出更多結(jié)論。茅益民說，比如，現(xiàn)在這些報告病例分散在歐美多個國家，一下子冒出來，但他們之間的流行病學關聯(lián)是什么？假如是腺病毒感染的話，那些沒有檢測出腺病毒的兒童是什么原因？是否存在尚未被發(fā)現(xiàn)的新的病原體？這些患兒在發(fā)病之前是否共同暴露在什么風險因素之下？

世衛(wèi)組織表示，對病因的調(diào)查會聚焦在以下三個方面：在COVID-19大流行期間，腺病毒傳播水平較低后，年幼兒童的易感性增加；一種新型腺病毒的潛在傳播，以及新冠病毒與腺病毒的合并感染。

米拉·錢德建議，父母和監(jiān)護人應警惕兒童肝炎（包括黃疸）的跡象。常規(guī)的衛(wèi)生措施，例如勤洗手、良好的呼吸道衛(wèi)生，有助于減少包括腺病毒在內(nèi)的許多常見感染的傳播。出現(xiàn)嘔吐、腹瀉等胃腸道感染癥狀的兒童應留在家中，直到癥狀消失48小時后方可返回學校或托兒所。

盡管現(xiàn)在國內(nèi)還沒有報告出現(xiàn)疑似病例，但是茅益民建議，公眾和醫(yī)生應該更加提高警惕，如果遇到類似情況，應該及時上報給疾控系統(tǒng)。