起了個大早，趕了個晚集。技術(shù)突擊，短時間難補歷史差距

文 | 鄭浩

編輯 | 高翼

mRNA國產(chǎn)新冠疫苗再次進入大眾視線。

在短短一周內(nèi)，除去討論復(fù)星醫(yī)藥代理BioNtech的復(fù)必泰是否能在獲批之外，國家藥監(jiān)局扎堆批準(zhǔn)國產(chǎn)mRNA新冠疫苗的臨床試驗批件。

2022年3月，全國各地突發(fā)疫情“倒春寒”，國內(nèi)新增確診病例和無癥狀感染者很快超過10萬例，多地迎來比2020年武漢疫情時更嚴(yán)格的封控。這時，已投入研發(fā)兩年但無新消息的的國產(chǎn)mRNA新冠疫苗領(lǐng)域，再次迎來多藥企扎入賽道的消息。

4月3日，石藥集團稱其新型冠狀病毒mRNA疫苗獲臨床許可，4月4日，康希諾生物稱其開發(fā)的mRNA新冠疫苗已獲臨床試驗批件，4月7日，云頂新耀宣布與華潤醫(yī)藥合作加速mRNA疫苗開發(fā)和商業(yè)化。

4月上旬，國家藥監(jiān)局在24小時之內(nèi)，一連批準(zhǔn)了兩款國產(chǎn)mRNA疫苗臨床試驗，云頂新耀license in的mRNA疫苗平臺又有了新動作，種種跡象無不顯示著mRNA這條新技術(shù)路線疫苗正在加速落地。

但審批臨床試驗，只是萬里長征第一步。

Moderna和輝瑞mRNA新冠疫苗的成功，是mRNA領(lǐng)域幾乎顆粒無收近半個世紀(jì)后的唯一成果。格列衛(wèi)的研發(fā)負(fù)責(zé)人彭彬曾向深藍觀表示，上世紀(jì)七十年代，在抗癌藥領(lǐng)域曾有大批公司扎堆研發(fā)核酸藥，卻因為無法解決核酸藥突破人類細(xì)胞膜的問題，全部失敗。

而在中國，mRNA領(lǐng)域的積淀更少，一直到2019年底，mRNA都是一個十分冷僻的賽道，技術(shù)上還存在很多壁壘，而海外的mRNA藥企，在九死一生后，遞送技術(shù)的專利方面布局已相當(dāng)完善。

因此，即使在頂層加速推動和眾多醫(yī)藥行業(yè)人士的呼吁下，國產(chǎn)mRNA還有序列設(shè)計和遞送系統(tǒng)兩大難題亟待解決，生產(chǎn)端不少環(huán)節(jié)仍依賴進口。如果成本這一塊沒辦法做到規(guī)模化降低，那么mRNA疫苗的大規(guī)模接種，很難真正實現(xiàn)。

復(fù)星疫苗大棋局的中止

提起mRNA疫苗，有一個繞不開的角色，就是復(fù)星醫(yī)藥代理BioNtech的復(fù)必泰。

復(fù)星醫(yī)藥的mRNA新冠疫苗有了新進展的好消息，還停留在2021年7月，當(dāng)時復(fù)星醫(yī)藥董事長兼CEO吳以芳在股東大會上表示，國家藥監(jiān)局對復(fù)星mRNA新冠疫苗“復(fù)必泰”的審定工作已經(jīng)基本完成，專家評審已經(jīng)通過，目前正在加緊進行行政審批階段。

根據(jù)吳以芳當(dāng)時的說法，復(fù)星醫(yī)藥與藥監(jiān)局在溝通方面很通暢，有關(guān)部門對mRNA新冠疫苗的審批也抓得很緊，并已與德國藥企BioNTech提前啟動生產(chǎn)準(zhǔn)備工作，一旦獲批，mRNA新冠疫苗馬上就能供應(yīng)到國內(nèi)。

不過，從此以后卻沒有了更具體的新消息，復(fù)必泰在港澳臺接種超2200萬劑，但國內(nèi)的獲批事宜遙遙無期。最新的消息是，復(fù)星國際執(zhí)行董事、聯(lián)席CEO陳啟宇在近日 舉行的復(fù)星國際線上業(yè)績說明會上透露，復(fù)星mRNA新冠疫苗在內(nèi)地上市的審批工作仍在積極溝通中。

起了個大早，趕了個晚集。

復(fù)星醫(yī)藥當(dāng)初在第一時間突破了BioNTech，搶在輝瑞前一步取得mRNA新冠疫苗在大中華區(qū)的代理權(quán)，但在當(dāng)時，復(fù)星醫(yī)藥一定沒想到故事是這樣展開的。

在2020年3月，復(fù)星醫(yī)藥與BioNTech達成mRNA新冠疫苗，2020年8月，復(fù)星醫(yī)藥開始BNT162b1的Ⅰ期臨床試驗。不過，就在同年11月，工藝方面經(jīng)驗更豐富的輝瑞宣布BNT162b2的III期臨床數(shù)據(jù)，且有效率達到90%以上。12月，美國FDA 正式批準(zhǔn)BNT162b2緊急使用。

于是，復(fù)星醫(yī)藥快速調(diào)頭，開始推動BNT162b2在國內(nèi)的橋接試驗。2020年11月13日，BNT162b2在國內(nèi)的臨床試驗批準(zhǔn)，在當(dāng)年進博會上，吳以芳已經(jīng)向媒體談到了疫苗產(chǎn)能和冷鏈的問題，所有人都在摩拳擦掌迎接進口mRNA新冠疫苗到來。

2021年5月，復(fù)星醫(yī)藥與BioNTech宣布在國內(nèi)成立合資公司，進行mRNA新冠疫苗的本地生產(chǎn)及商業(yè)化；7月，復(fù)星醫(yī)藥對外宣布專家評審已經(jīng)通過。

不過到了8月復(fù)星醫(yī)藥的中報時，復(fù)星mRNA新冠疫苗的狀態(tài)變成了“仍處于II期臨床階段”，轉(zhuǎn)眼小一年過去，正當(dāng)業(yè)內(nèi)都默認(rèn)獲批無望時，2022年3月，上海疫情來勢洶洶。

2022年3月29日，上海發(fā)布《上海市全力抗疫情助企業(yè)促發(fā)展的若干政策措施》，其中提出“支持新冠病毒疫苗和治療藥物進口”，當(dāng)日，復(fù)星醫(yī)藥收漲7.78%，二級市場對復(fù)星mRNA新冠疫苗的獲批似乎又看到了希望。

從兩年前的11月算起，復(fù)必泰肯定完整地走過一個新冠疫苗的審評周期，但也許是藥監(jiān)局有自己的顧慮，需要復(fù)星用更多的數(shù)據(jù)去驗證。但隨著政府層面多次提及mRNA疫苗，新一輪的審評周期肯定會重新提上日程。

mRNA的國產(chǎn)化進程

一個是產(chǎn)業(yè)鏈可控，另一個是規(guī)?；瘞淼牡统杀荆@使得本土mRNA疫苗必須被提上日程。

從今年4月開始，多個國產(chǎn)mRNA疫苗紛紛傳出新動向，目前，一腳踏進mRNA新冠疫苗領(lǐng)域的企業(yè)有超過10個。

4月3日，石藥集團稱其開發(fā)的mRNA新冠疫苗已獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)開展臨床研究。

此前石藥并沒有任何疫苗產(chǎn)品報過上市或臨床，但石藥集團在2019年4月份成立了一家叫巨石生物的子公司，公開信息顯示是一家圍繞生物制品開發(fā)的企業(yè)。去年年底，巨石生物落地了一個重組蛋白醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園項目，石藥的mRNA項目由石藥中奇核酸研究院主研，生產(chǎn)大抵上也是基于這家子公司所在的技術(shù)平臺。

4月4日，康希諾生物稱其開發(fā)的mRNA新冠疫苗已獲臨床試驗批件。

康希諾于2020年5月與與加拿大Precision NanoSystems（PNI）聯(lián)合宣布利用后者的mRNA 技術(shù)平臺開發(fā) mRNA-LNP 疫苗?？迪ＶZ本身有著完整的臨床測試及試驗的平臺，有新技術(shù)嫁接進來，落地速度也不會慢。

此前，行動最快的是沃森/艾博生物的mRNA新冠疫苗ARCoV。ARCoV在國內(nèi)三期臨床的現(xiàn)場工作基本結(jié)束，正在進行數(shù)據(jù)整理和持續(xù)血清檢測。今年1月，沃森/艾博生物公布了其mRNA新冠疫苗ARCoV的Ⅰ期數(shù)據(jù)，業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，僅從Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)來看，ARCoV轉(zhuǎn)陽率低、不良反應(yīng)率偏高。

不過，考慮到ARCoV是以新冠病毒RBD蛋白為抗原，中和數(shù)據(jù)略低情有可原。以RBD蛋白為抗原這一特性，還有其獨特的優(yōu)勢：面對變異毒株，效果降低幅度較小。

除了艾博，沃森今年年初，和復(fù)旦大學(xué)生科院教授林金鐘孵化的藍鵲生物合作，宣布共同開發(fā)新的mRNA新冠疫苗。和艾博一樣，藍鵲提供idea，沃森提供后續(xù)的臨床及商業(yè)化。

艾美生物的mRNA新冠疫苗LVRNA009于 2021年3月在國內(nèi)獲批臨床。

艾美的mRNA技術(shù)平臺來自于2021年6月收購來的麗凡達，后者創(chuàng)始人曾任Biogen高級科學(xué)家。今年1月，艾美生物公布Ⅰ期臨床試驗結(jié)果，該疫苗的活病毒中和抗體幾何平均滴度(抗體滴度計算方式)為：成人低劑量組第56天的GMT為576.6，成人中劑量組第56天的GMT為1591.2，成人高劑量組第56天的GMT為845.7。

此外，智飛于2020年入局的深信生物，也參與新冠mRNA疫苗布局，后者的創(chuàng)始人李林鮮博士曾是Modenra創(chuàng)始人Robert Langer的學(xué)生；嘉晨西海先后和歐林生物、天境、康泰以及君實簽署了mRNA疫苗研發(fā)合作協(xié)議，但目前大都還處于臨床前階段。

相比于傳統(tǒng)藥品，新冠疫苗的開發(fā)有國家藥監(jiān)局新冠疫苗專班牽頭，審批流程效率要高得多，在這種有審批資源加持的情況下，先布局的疫苗公司有著一定的先發(fā)優(yōu)勢。

國內(nèi)mRNA的歷史短板

mRNA技術(shù)雖然歷史悠久，但真正能落地到應(yīng)用層面，也就是這兩年的事情。而中國因為本身生物醫(yī)藥行業(yè)起步時間不長，對于mRNA整個產(chǎn)業(yè)鏈，和國外相比自然也有很長一段差距。

相比海外，國產(chǎn)mRNA疫苗企業(yè)研發(fā)創(chuàng)新力和人才沉淀少。西南證券一份研報指出，mRNA疫苗核心生產(chǎn)流程有3步，分別是mRNA的制備、LNP遞送結(jié)合以及規(guī)?；a(chǎn)。

而這其中，mRNA序列構(gòu)建的難點核心在于找到一個最適合成藥的序列。序列結(jié)構(gòu)決定疫苗的質(zhì)量，包括抗原蛋白結(jié)構(gòu)、免疫原性及穩(wěn)定性，這其中涉及大量的基因組學(xué)和結(jié)構(gòu)學(xué)知識。

遞送系統(tǒng)的難點是如何去找到最合適的可結(jié)合的LNP；與此同時，還需要滿足后面可以規(guī)模化生產(chǎn)，是目前mRNA產(chǎn)能擴張的一個瓶頸。

總體來說，要面臨考驗的不止是技術(shù)，還有整體上中下游產(chǎn)業(yè)鏈的完備和匹配程度。

目前全球已上市的mRNA新冠疫苗中，主流遞送系統(tǒng)都是LNP系統(tǒng)，這個系統(tǒng)的專利屬于Arbutus等少數(shù)幾家歐美企業(yè)和機構(gòu)。LNP遞送系統(tǒng)下的mRNA藥物，可以直接進行靜脈注射。

也就是說，后繼的mRNA新冠疫苗，如果不采取LNP系統(tǒng)，就要自己研發(fā)新系統(tǒng)。斯微生物目前采用的系統(tǒng)是納米材料(Lipopolyplex,LPP)遞送系統(tǒng)，具體的效率還需要等斯微生物疫苗的臨床數(shù)據(jù)結(jié)果出來后綜合研判。

雖然在本土mRNA疫苗產(chǎn)業(yè)鏈上，大家都會提各種上下游代表性的上市公司，但無論是做質(zhì)粒的金斯瑞，還是做遞送系統(tǒng)的艾博以及斯微，都只是剛剛把其中的某一個環(huán)節(jié)成熟產(chǎn)業(yè)化。其他生產(chǎn)制備環(huán)節(jié)里，大多要么還是停留在技術(shù)攻堅階段，要么仍大量依靠進口。

mRNA技術(shù)的關(guān)鍵、著名的LNP遞送系統(tǒng)專利就歸于Moderna。一位疫苗公司高管接受深藍觀采訪時提到：目前主流基于LNP的遞送技術(shù)核心專利權(quán)都做得很扎實，后來的疫苗公司要去做很難不會侵犯別人的專利。現(xiàn)在但凡是要投資mRNA的，肯定都會問你的遞送技術(shù)和兩家頭部（Modenra和BNT）公司有什么區(qū)別。

除了技術(shù)壁壘外，國內(nèi)mRNA疫苗的生態(tài)環(huán)境還不完備，大部分mRNA藥物研發(fā)所需原材料和設(shè)備需進口。要實現(xiàn)mRNA技術(shù)全產(chǎn)業(yè)鏈的突破，還需要很長時間。

而這就回到一個問題上：退一步講，即使復(fù)星的疫苗獲批，mRNA因為其苛刻儲存條件和生產(chǎn)成本，如何在國內(nèi)mRNA生產(chǎn)產(chǎn)業(yè)鏈不完備的情況下，應(yīng)用到大規(guī)模序貫接種中去，這其中的預(yù)算，誰來出？

這些問題，大概還需要在國產(chǎn)mRNA借著監(jiān)管和市場共同推動的過程中去一一解決。